Tin tức

Zhong và Xu gần đây đã công bố một bài báo trên Tạp chí Gây mê có tiêu đề “Truyền dịch Propofol được kiểm soát mục tiêu phổ quát dựa trên Mô hình Marsh và Trọng số đầu vào được điều chỉnh” [1]. Mục đích của nghiên cứu là cải thiện hiệu suất của truyền dịch được kiểm soát mục tiêu (TCI) trong việc điều chỉnh khoảng cách giữa nồng độ propofol dự đoán và nồng độ huyết tương thực tế. Họ đã đạt được sự cải thiện này bằng cách sửa đổi trọng số đầu vào trong mô hình Marsh để mô phỏng hành vi TCI của mô hình Eleveld [2], hiện được coi là mô hình tốt nhất. Mô hình Marsh được sử dụng trong hệ thống Diprifusor [3, 4], hệ thống TCI duy nhất có sẵn ở Nhật Bản. Để hiểu các khái niệm trong nghiên cứu của Zhong và Xu, cần phải hiểu các đặc điểm của bệnh nhân ảnh hưởng như thế nào đến dược động học (PK) của các thuốc gây mê thường được sử dụng và những ảnh hưởng này, đến lượt chúng, ảnh hưởng như thế nào đến hiệu suất dự đoán của mô hình PK và TCI. Bài báo này sử dụng propofol làm ví dụ để giải thích các khái niệm này và cung cấp thêm thông tin về remifentanil và fentanyl.
Các mô hình dược động học (PK) dựa trên khái niệm mô hình ngăn kết hợp một số thông số PK, chẳng hạn như thể tích phân bố, độ thanh thải và hằng số tốc độ. Sau khi mô hình PK được xây dựng cho một loại thuốc cụ thể, sự thay đổi nồng độ thuốc và các chất tác động của nó trong huyết tương có thể được mô phỏng theo thời gian dựa trên lịch sử dùng thuốc. Hơn nữa, việc phân phối thuốc có kiểm soát mục tiêu (TCD) có thể đạt được bằng cách sử dụng các thuật toán chuyên dụng và mô hình PK để điều khiển bơm truyền dịch.
Ngay cả đối với cùng một loại thuốc, dược động học (PK, mối quan hệ liều-nồng độ) của nó cũng có thể thay đổi tùy thuộc vào các yếu tố như kích thước và khả năng chuyển hóa của bệnh nhân. Ví dụ, việc dùng 50 mg propofol cho bệnh nhân nặng 50 kg và 100 kg sẽ dẫn đến các hồ sơ nồng độ huyết tương khác nhau. Để tính đến các yếu tố đặc thù của bệnh nhân này, các biến phụ được đưa vào giá trị tham số PK để điều chỉnh. Ví dụ, mô hình Marsh được sử dụng trong Diprifusor sử dụng trọng lượng cơ thể thực tế làm biến phụ đầu vào. Tuy nhiên, những điều chỉnh này có những hạn chế. Điều này là do, về nguyên tắc, hiệu suất dự đoán của các mô hình PK phù hợp nhất với những bệnh nhân có đặc điểm tương tự với quần thể mà từ đó các mô hình này được phát triển. Thông thường, các mô hình PK được sử dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng được phát triển dựa trên các đối tượng có các yếu tố nền tảng “tiêu chuẩn”. Do đó, trong những trường hợp như vậy, việc sử dụng các mô hình PK được phát triển dựa trên dữ liệu “đặc thù của bệnh nhân” là phù hợp. Hơn nữa, trong những năm gần đây, các mô hình dược động học đại diện của thuốc gây mê đã được công bố bao gồm nhiều đặc điểm bệnh nhân hơn, bao gồm cả bệnh nhân béo phì, người cao tuổi và trẻ em [2, 5, 6]. Khi được áp dụng vào mô phỏng truyền dịch hoặc hệ thống điều khiển mục tiêu, các mô hình dược động học này có thể cung cấp dự đoán chính xác hơn cho bệnh nhân có đặc điểm tương tự như những đặc điểm được sử dụng trong quá trình phát triển mô hình.
Hiện tại, hệ thống truyền dịch kiểm soát mục tiêu (TCI) duy nhất được phê duyệt để sử dụng lâm sàng tại Nhật Bản là hệ thống Diprifusor TCI dành cho propofol [7], sử dụng mô hình Marsh. Hiệu suất dự đoán của hệ thống này đã được xác thực tốt ở người lớn tiêu chuẩn [3, 8]. Mô hình Marsh chỉ bao gồm trọng lượng cơ thể như một biến số phụ và tập dữ liệu được sử dụng để phát triển nó không tính đến tình trạng béo phì nghiêm trọng [9]. Hơn nữa, giới tính và tuổi tác không được bao gồm trong các tham số của mô hình. Do đó, nồng độ thuốc trong huyết tương/tại vị trí tác dụng được hiển thị trên máy bơm có thể khác với giá trị thực tế (Hình 1 và 2).
Đường liền nét trong hình biểu thị nồng độ propofol tại vị trí tác dụng được đo bằng bơm Diprifusor, và đường nét đứt biểu thị nồng độ propofol tại vị trí tác dụng được mô phỏng lại bằng mô hình Eleveld. Dữ liệu mô phỏng được thu thập từ lịch sử liều TCI. Bệnh nhân là một người đàn ông 40 tuổi, cao 176 cm và nặng 150 kg. Nồng độ propofol trong huyết tương mục tiêu trong quá trình TCI là 3 μg/mL trong 60 phút. Kết quả mô phỏng dựa trên mô hình Eleveld (bao gồm cả những người béo phì nghiêm trọng) được cho là chính xác hơn so với kết quả dựa trên mô hình Marsh. PCes là nồng độ propofol tại vị trí tác dụng.
Dựa trên dữ liệu định liều truyền dịch kiểm soát mục tiêu (TCI) sử dụng hệ thống Diprifusor, nồng độ propofol tại vị trí tác dụng được mô phỏng lại bằng mô hình Eleveld. Nghiên cứu bao gồm bốn bệnh nhân, tuổi từ 80 đến 20 tuổi, thuộc cả hai giới, có cùng chiều cao và cân nặng (170 cm, 68 kg). Nồng độ propofol trong huyết tương mục tiêu cho TCI là 3 μg/mL được truyền trong 60 phút. Giả định rằng kết quả mô phỏng dựa trên mô hình Eleveld (bao gồm cả các đối tượng béo phì nặng) gần với thực tế hơn so với kết quả dựa trên mô hình Marsh.
Trong những điều kiện hạn chế nêu trên, khi thực hiện gây mê toàn thân bằng đường tĩnh mạch với trọng tâm là nồng độ thuốc trong huyết tương hoặc tại vị trí tác dụng ở những bệnh nhân đặc biệt (ví dụ: bệnh nhân béo phì nặng hoặc người cao tuổi), có thể xem xét các lựa chọn sau:
(1) Bỏ truyền dịch kiểm soát mục tiêu (TCI) và điều chỉnh liều thủ công dựa trên kết quả mô hình dược động học (PK): Về lựa chọn mô hình PK, mô hình Schneider [10], được sử dụng trong nhiều trình mô phỏng PK, cho phép nhập giới tính, tuổi, chiều cao và cân nặng. Hơn nữa, mô hình Eleveld [2] có khả năng mô phỏng nhiều bệnh nhân hơn (từ trẻ sơ sinh đến người lớn 88 tuổi với cân nặng lên đến 160 kg và BMI lên đến 50) và được coi là một trong những mô hình PK mạnh mẽ nhất tính đến năm 2024.
(2) Xác định sự khác biệt về chất lượng phát sinh khi sử dụng truyền dịch Diprifusor được kiểm soát mục tiêu và cách các bác sĩ gây mê giải thích những khác biệt này: Hình 1 cho thấy ở những bệnh nhân béo phì nặng, nồng độ tại vị trí tác dụng hiển thị trên máy bơm có thể bị đánh giá thấp hơn, trong khi nồng độ thực tế có thể cao hơn. Hơn nữa, Hình 2 cho thấy sự khác biệt dựa trên giới tính và tuổi tác dẫn đến sự thay đổi về nồng độ tại vị trí tác dụng. Với cùng một giá trị mục tiêu cho truyền dịch được kiểm soát mục tiêu, nồng độ tại vị trí tác dụng cao hơn ở bệnh nhân lớn tuổi hơn so với bệnh nhân trẻ tuổi. Ở những bệnh nhân cùng độ tuổi, nồng độ tại vị trí tác dụng thấp hơn một chút ở phụ nữ so với nam giới. Do đó, nếu các tác dụng lâm sàng quan sát được trong quá trình truyền dịch được kiểm soát mục tiêu (ví dụ: các dấu hiệu lâm sàng hoặc các thông số EEG) không tương ứng với nồng độ tại vị trí tác dụng hiển thị trên máy bơm, thì cần hiểu rằng tiên lượng có thể khác nhau.
(3) Cải thiện hiệu suất dự đoán bằng cách điều chỉnh các biến số được nhập vào hệ thống TCI: Cortines và cộng sự đã chứng minh rằng ở những bệnh nhân béo phì, việc nhập trọng lượng đã điều chỉnh (lưu ý: khác với “trọng lượng đã điều chỉnh” được đề cập trong bảng tính Excel của Zhong và Xu, xem chi tiết bên dưới) vào hệ thống Diprifusor TCI có thể duy trì hiệu suất dự đoán được chấp nhận về mặt lâm sàng.[11] Zhong và Xu[1] đã nghiên cứu cách nhập trọng lượng ảo làm biến số vào mô hình dược động học Marsh và điều chỉnh các thông số dược động học của TCI huyết tương bằng cách kết hợp liều bolus đã điều chỉnh để mô phỏng hành vi của TCI tại vị trí của mô hình Eleveld, từ đó đạt được hiệu suất dự đoán được chấp nhận về mặt lâm sàng ở nhiều bệnh nhân. Họ đã tạo ra một số lượng lớn các tổ hợp trọng lượng ảo và liều bolus đã điều chỉnh bằng cách kết hợp tuổi, chiều cao, trọng lượng thực tế và giới tính, và sử dụng thuật toán tối ưu hóa để so sánh kết quả mô phỏng với kết quả của mô hình Eleveld. Bảng tính Excel mà họ cung cấp sử dụng một phương trình hồi quy phức tạp để tính toán trọng lượng ảo và liều bolus đã điều chỉnh (Hình 3). Việc sử dụng lâm sàng có thể cần được phê duyệt theo chính sách của cơ sở.
(4) Xuất dữ liệu lịch sử liều propofol theo thời gian thực từ bơm Diprifusor TCI và mô phỏng lại bằng mô hình dược động học chính xác hơn: Tại Nhật Bản, điều này có thể được thực hiện bằng cách sử dụng mô hình Schneider thông qua Dräger SmartPilot® View (Dräger Medical, Lübeck, Đức). Ngoài ra, mặc dù không thể thực hiện theo thời gian thực, việc xuất dữ liệu liều từ bơm Diprifusor TCI và mô phỏng lại bằng trình mô phỏng dược động học tiêu chuẩn với mô hình dược động học khác về mặt kỹ thuật có thể cung cấp thông tin tương đương.
Ảnh chụp màn hình bảng tính Excel do Zhong và Xu cung cấp [1]. Một người đàn ông 40 tuổi, nặng 150 kg và cao 176 cm được sử dụng làm ví dụ. Để thực hiện truyền dịch có kiểm soát mục tiêu (TCI) mô phỏng mô hình Eleveld với nồng độ chất tác động mục tiêu là 3 μg/mL, trọng lượng cơ thể của Marsh (102 kg) được tính toán từ bảng tính Excel được nhập vào Diprifusor trước tiên (a). Sau đó, giá trị CeT (μg/mL) được đặt thành 3 (b). Trong Diprifusor, giá trị CpT do truyền dịch gây ra được đặt thành 8,7 làm nồng độ huyết tương mục tiêu (c). Sau khi bắt đầu truyền dịch, khi nồng độ huyết tương được dự đoán bởi Diprifusor đạt đến cùng một giá trị, nồng độ huyết tương mục tiêu được đặt lại thành 3. Điều chỉnh này đưa nồng độ chất tác động gần hơn với giá trị 3 được ước tính bởi mô hình Eleveld. Nếu nồng độ tại vị trí tác dụng cần được tăng thêm 1 μg/mL (ví dụ từ 3 μg/mL lên 4 μg/mL), nồng độ huyết tương mục tiêu sẽ được tăng lên trong TCI và sau khi dùng 80 mg propofol với liều lượng được chỉ định trong Adjusted Push-In (d), nồng độ huyết tương mục tiêu được đặt ở mức 4 μg/mL.
Remifentanil là một trong những thuốc gây mê mà liều lượng thường được điều chỉnh dựa trên trọng lượng cơ thể trong thực hành lâm sàng. Đối với bệnh nhân người lớn, liều khởi phát tiêu chuẩn là 0,5–1 μg/kg/phút và liều duy trì là 0,25 μg/kg/phút. Tuy nhiên, thông tin kê đơn của Nhật Bản nêu rõ rằng đối với bệnh nhân béo phì có chỉ số BMI lớn hơn 25, liều lượng nên được xác định dựa trên trọng lượng cơ thể lý tưởng hơn là trọng lượng cơ thể thực tế. Đề xuất này có thể liên quan đến nghiên cứu của Egan et al. [12] về dược động học của remifentanil ở bệnh nhân béo phì, trong đó nêu rõ: “Vì các thông số dược động học của remifentanil dường như liên quan chặt chẽ hơn đến khối lượng cơ nạc (LBM) hơn là tổng trọng lượng cơ thể (= trọng lượng cơ thể thực tế), nên liều lượng remifentanil nên được xác định dựa trên khối lượng cơ nạc (hoặc trọng lượng cơ thể lý tưởng) hơn là tổng trọng lượng cơ thể.” Trọng lượng lý tưởng và khối lượng cơ nạc là các giá trị lý thuyết được tính toán bằng công thức và thường thấp hơn trọng lượng thực tế ở bệnh nhân béo phì [13]. Các giá trị này được sử dụng để điều chỉnh liều lượng, vì nhu cầu thuốc ở bệnh nhân béo phì không tăng tỷ lệ thuận với trọng lượng cơ thể. Cần lưu ý rằng nghiên cứu của Egan bao gồm các bệnh nhân có chỉ số BMI lên đến 43, do đó phương pháp điều chỉnh này có thể không áp dụng được cho các bệnh nhân béo phì nặng hơn.
Trên thực tế, mô hình Minto tiêu chuẩn cho remifentanil[14] sử dụng khối lượng cơ nạc (LBM) làm biến số phụ, điều này có thể dẫn đến dự đoán không chính xác đối với bệnh nhân béo phì nặng[5], vì mô hình LBM được phát triển vào thời điểm bệnh nhân béo phì nặng tương đối hiếm ngay cả ở các nước phương Tây. Điều này làm cho công thức LBM trở nên lỗi thời. Để giải quyết vấn đề này, một phương pháp điều chỉnh dự đoán dược động học của mô hình Minto cho bệnh nhân béo phì nặng bằng cách đưa vào “tăng trưởng ảo”[15] đã được đề xuất. Vấn đề này sau đó đã được giải quyết với sự ra đời của mô hình Kim-Obara-Egan[5]. Mô hình này bao gồm các bệnh nhân béo phì với ngưỡng BMI lên đến 73,7. Hiện nay, mô hình này được áp dụng cho nhiều loại bơm truyền dịch điều khiển mục tiêu được bán trên thị trường quốc tế.
Mô hình dược động học do Shafer et al. [16] phát triển được coi là tiêu chuẩn vàng để dự đoán nồng độ fentanyl trong huyết tương. Mô hình này sử dụng trọng lượng cơ thể thực tế làm biến số điều chỉnh tham số duy nhất. Tuy nhiên, vẫn còn một số vấn đề về độ chính xác dự đoán ở bệnh nhân béo phì. Shibutani et al. [17, 18] đã đề xuất một phương pháp để cải thiện độ chính xác dự đoán của mô hình Shafer bằng cách kết hợp trọng lượng dược động học (52/[1 + (196,4*e−0,025 TBW−53,66)/100]) vào mô hình. Phương pháp này đã được xác thực ở bệnh nhân béo phì có trọng lượng lên đến 181 kg.
Như đã được chứng minh trong bài báo này, các nhà nghiên cứu đã thực hiện nhiều nỗ lực để cải thiện độ chính xác dự đoán của các mô hình dược động học hiện có và tăng cường sự phù hợp của chúng với dữ liệu thực tế (tức là để có được các dự đoán mô hình dược động học chính xác hơn). Ví dụ, họ đã đưa dữ liệu cân nặng hoặc chiều cao ảo vào mô hình dưới dạng các biến phụ, khác với dữ liệu thực tế của bệnh nhân, điều này đặc biệt hữu ích cho những bệnh nhân có đặc điểm nằm ngoài phạm vi của các mô hình hiện có. Nghiên cứu của Zhong và Xu là sự tiếp nối của hướng nghiên cứu này. Cần có thêm sự thẩm định nghiêm ngặt tại nhiều cơ sở khác nhau để xác nhận hiệu quả của mô hình.
Zhong G, Xu S. Truyền propofol điều khiển mục tiêu toàn diện bằng mô hình Marsh có điều chỉnh theo trọng lượng cơ thể. Tạp chí Gây mê. 2024;38:275–8.
Eleveld DJ, Colin P, Absalom AR, Struijs M. Mô hình dược động học-dược lực học của propofol và việc sử dụng rộng rãi thuốc này trong gây mê và an thần. Br J Anaesth. 2018;120:942–59.
Swinhoe KF, Peacock JE, Glen JB, Reilly KS. Đánh giá dự đoán hiệu suất của hệ thống TCI Deprifusor. Gây mê học. 1998;53(Phụ lục 1):61–7.
Marsh B, White M, Morton N, Kenny GN. Mô hình dược động học hướng dẫn truyền propofol ở trẻ em. Tạp chí Gây mê Anh. 1991;67:41-8.
Kim TK, Obara S, Egan TD, Minto KF, La Colla L, Drover DR, Wuijk J, Mertens M. Sự phân bố Remifentanil ở người béo phì: một mô hình dược động học mới có tính đến ảnh hưởng của trọng lượng cơ thể. Gây mê học. 2017;126:1019–32.
Eleveld DJ, Proost JH, Vereecke H, Absalom AR, Olofsen E, Vuyk J, Struys M. Mô hình tăng trưởng sinh học cho dược động học và dược lực học của remifentanil. Gây mê. 2017;126:1005–18.
Obara S, Kamata K, Nakao M, Yamaguchi S, Kiyama S. Hướng dẫn thực hành gây mê toàn thân bằng đường tĩnh mạch. Tạp chí Gây mê. 2024. https://doi.org/10.1007/s00540-024-03398-2.
Ogawa T, Obara S, Akino M, Hanayama S, Ishido H, Murakawa M. Hiệu quả tiên lượng của việc truyền propofol có kiểm soát mục tiêu trong phẫu thuật cắt bỏ tuyến tiền liệt nội soi có hỗ trợ robot với khí CO2 trong khoang bụng ở tư thế đầu thấp. J Anesth. 2020;34:397–403.
Gepts E, Camu F, Cockshott ID, Douglas EJ. Phân bố propofol trong cơ thể người sau khi truyền tĩnh mạch với tốc độ không đổi. Gây mê và Giảm đau. 1987;66:1256–63.
Schneider TV, Minto KF, Gambus PL, Andresen K, Goodale DB, Shafer SL, Youngs EJ. Ảnh hưởng của đường dùng thuốc và các yếu tố đồng thời đến dược động học của propofol ở người tình nguyện trưởng thành. Gây mê học. 1998;88:1170–82.
Cortines LI, De la Fuente N, Eleveld J, Oliveros A, Crovari F, Sepulveda P, Ibakache M, Solari S. Hiệu quả của mô hình truyền propofol có kiểm soát mục tiêu ở bệnh nhân béo phì: phân tích dược động học và dược lực học. Mô hình gây mê. 2014;119:302–10.
Egan TD, Huizinga B, Gupta SK, Jaarsma RL, Sperry RJ, Yee JB, Muir KT. Dược động học của remifentanil ở bệnh nhân béo phì và bệnh nhân có cân nặng bình thường. Gây mê học. 1998;89:562–73.
Obara S, Yoshida K, Inoue S. Ảnh hưởng của béo phì đến việc sử dụng thuốc gây mê đường tĩnh mạch. Curr Opin Anaesthesiol. 2023;36:414–21.
Minto KF, Schneider TW, Egan TD, Youngs E, Lemmens HJ, Gambus PL, Billard W, Houk JF, Moore KH, Herman DJ, Muir CT, Mandema JW, Shafer SL. Ảnh hưởng của tuổi tác và giới tính đến dược động học và dược lực học của remifentanil: I. Phát triển mô hình. Gây mê. 1997;86:10–23.
La Colla L, Albertin A, La Colla G, Porta A, Aldegheri G, Di Candia D, Gigli F. Hiệu quả dự đoán của bảng thông số dược động học remifentanil Minto ở bệnh nhân béo phì nặng dựa trên phương pháp mới tính toán khối lượng cơ. Dược động học lâm sàng. 2010;49:131–9.
Shafer SL, Varvel JR, Aziz N, Scott JK. Dược động học của fentanyl được truyền bằng bơm truyền dịch điều khiển bằng máy tính. Gây mê học. 1990;73:1091–102.
Shibutani K, Inchiosa MA Jr, Sawada K, Bayramian M. Độ chính xác của các mô hình dược động học trong việc dự đoán nồng độ fentanyl trong huyết tương ở bệnh nhân phẫu thuật có cân nặng bình thường và thừa cân: xác định khối lượng thuốc được sử dụng (“khối lượng dược động học”). Gây mê học. 2004;101:603–13.
Shibutani K, Inchiosa MA Jr, Sawada K, Bayramian M. Đặc điểm dược động học của fentanyl dùng để giảm đau sau phẫu thuật ở bệnh nhân gầy và béo phì. Br J Anaesth. 2005;95:377–83.
Tác giả xin chân thành cảm ơn Ban Biên tập Khoa Tiếng Anh, Khoa Khoa học, Đại học Y khoa Fukushima đã biên tập bản thảo này.
Khoa Gây mê, Trung tâm Điều trị Đau và Phẫu thuật, Bệnh viện Đại học Y khoa Fukushima, Hikioka 1, Thành phố Fukushima, Tỉnh Fukushima, Nhật Bản, 960-1295, Nhật Bản
Springer Nature giữ lập trường trung lập đối với các tuyên bố chủ quyền lãnh thổ và các liên kết tổ chức trong các bản đồ đã xuất bản.
Obara, S. Khái niệm “khối lượng cơ thể ảo” trong mô hình dược động học và truyền dịch kiểm soát mục tiêu. Tạp chí Gây mê 38, 733–737 (2024). https://doi.org/10.1007/s00540-024-03413-6